Le SRAS-CoV-2, responsable la maladie à coronavirus Covid-19, vu au microscopie électronique. (Image : wikimedia / NIAID / CC BY 2.0)
Selon une récente étude réalisée par deux scientifiques chinois travaillant pour une université suédoise et publiée dans la revue Viruses, la protéine Spike pleine longueur du SRAS-CoV-2 endommagerait un mécanisme crucial de réparation de l’ADN impliqué dans l’immunité adaptative du corps humain.
L’étude, intitulée « SARS-CoV-2 Spike Impairs DNA Damage Repair and Inhibits V(D)J Recombination In Vitro » (Le pic SARS-CoV-2 altère la réparation des dommages à l’ADN et inhibe la recombinaison V(D)J in vitro), a été rédigée par Hui Jiang et Ya-Fang Mei du département de microbiologie clinique et de virologie de l’université d’Umea en Suède et publiée dans la revue scientifique Viruses le 13 octobre après avoir été soumise pour la première fois le 20 août.
Le résumé indique que « les études cliniques ont montré que les patients atteints de Covid-19 sévère présentent des réponses immunitaires adaptatives retardées et faibles », et que le mécanisme utilisé par le SRAS-CoV-2 pour entraver l’immunité adaptative n’est pas encore clair.
Hui Jiang et Ya-Fang Mei notent que ce sujet est d’un intérêt crucial car « l’immunité adaptative joue un rôle crucial dans la lutte contre l’infection par le SRAS-CoV-2 et influence directement les résultats cliniques des patients. »
L’immunité adaptative
Un manuel de biologie humaine trouvé sur le site Web de l’université du Minnesota décrit l’importance de la fonction d’immunité adaptative du corps humain, notant qu’elle prend effet « après l’exposition à un antigène provenant d’un agent pathogène ou d’une vaccination ».
Si l’immunité adaptative met beaucoup plus de temps que le système immunitaire inné à s’établir, elle a le mérite d’être hautement spécifique à l’agent pathogène envahissant.
Le texte utilise deux exemples pour expliquer l’exposition aux antigènes : « Un antigène est une petite molécule spécifique sur un pathogène particulier qui stimule une réponse du système immunitaire. Un exemple d’antigène est une séquence spécifique de 8 acides aminés dans une protéine que l’on ne trouve que dans le virus de l’influenza, le virus responsable de la grippe ».
« Un autre exemple est une courte chaîne d’hydrates de carbone présente sur la paroi cellulaire de Neisseria meningitidis, la bactérie responsable de la méningite. »
Il explique ensuite comment le système immunitaire adaptatif génère des lymphocytes B et T pour combattre un envahisseur : « Dans l’immunité adaptative, les cellules T et B activées dont les sites de liaison de surface sont spécifiques aux molécules antigéniques d’un agent pathogène augmentent considérablement en nombre et attaquent l’agent pathogène envahissant ».
« Leur attaque peut tuer les agents pathogènes directement ou ils peuvent sécréter des anticorps qui renforcent la phagocytose des agents pathogènes et perturbent l’infection. L’immunité adaptative implique également une mémoire qui confère à l’hôte une protection à long terme contre une réinfection par le même type d’agent pathogène porteur des mêmes antigènes. Lors d’une réexposition, cette mémoire de l’hôte facilitera une réponse rapide et puissante. »
Recombinaison V(D)J
L’étude suédoise indique définitivement dans son résumé : « Ici, en utilisant une lignée cellulaire in vitro, nous rapportons que la protéine Spike du SRAS-CoV-2 inhibe significativement la réparation des dommages à l’ADN, qui est requise pour une recombinaison V(D)J efficace dans l’immunité adaptative. »
« D’un point de vue mécanistique, nous avons constaté que la protéine Spike se localise dans le noyau et inhibe la réparation des dommages à l’ADN en empêchant le recrutement des protéines clés de réparation de l’ADN, BRCA1 et 53BP1, vers le site des dommages. »
Les auteurs ne cachent pas les conséquences que leur découverte pourrait avoir sur les vaccins actuels à base d’ARN messager et de vecteurs adénoviraux : « Nos résultats révèlent un mécanisme moléculaire potentiel par lequel la protéine spike pourrait entraver l’immunité adaptative et soulignent les effets secondaires potentiels des vaccins à base de spike pleine longueur. »
Dans un article publié le 31 janvier dans la revue Microbiology Spectrum, intitulé V(D)J Recombination : Mechanism, Errors, and Fidelity(Recombinaison V(D)J : mécanisme, erreurs et fidélité), la fonction est expliquée comme une méthode complexe utilisée par le système immunitaire humain pour fabriquer les récepteurs de liaison aux antigènes des cellules T par le biais d’un réarrangement de l’ADN : « Les exons codant pour les domaines de liaison aux antigènes sont assemblés à partir de segments de gènes dits V (variable), D (diversité) et J (jonction) par des réarrangements d’ADN " couper-coller " ».
« Ce processus, appelé recombinaison V(D)J, choisit une paire de segments, introduit des cassures double brin adjacentes à chaque segment, supprime (ou, dans certains cas, inverse) l’ADN intermédiaire, et ligature les segments ensemble. »
« La diversité est formidablement amplifiée par la variabilité caractéristique aux jonctions (perte ou gain de petits nombres de nucléotides) entre les différents segments. Ce processus exploite un investissement relativement faible dans la capacité de codage de la lignée germinale en un répertoire presque illimité de spécificités potentielles de liaison aux antigènes. »
L’article décrit cette fonction comme un « processus élégant », mais prévient que sa nature fine et exacte comporte un potentiel important de désastre : « Un système qui doit briser l’ADN chromosomique plusieurs fois afin de générer un gène récepteur d’antigène fonctionnel - plusieurs millions de fois au cours de la vie d’un organisme - crée des opportunités d’erreur significatives ».
« La nécessité d’imposer un haut degré de fidélité dans la recombinaison V(D)J est reconnue depuis des décennies. Des événements de recombinaison V(D)J aberrants se produisent, et ils peuvent mettre la vie en danger… »
L’impact de la Covid sur le système immunitaire
L’étude d’Umea résume plusieurs études cliniques afin d’illustrer l’effet du virus sur le système immunitaire adaptatif : « L’infection par le SRAS-CoV-2 affecte de façon extraordinaire le nombre et la fonction des lymphocytes. Par rapport aux survivants légers et modérés, les patients atteints de Covid-19 sévère manifestent un nombre significativement plus faible de cellules T totales, de cellules T auxiliaires et de cellules T suppressives. »
« De plus, la Covid-19 retarde les niveaux d’IgG et d’IgM après l’apparition des symptômes. Collectivement, ces observations cliniques suggèrent que le SRAS-CoV-2 affecte le système immunitaire adaptatif. Cependant, le mécanisme par lequel le SRAS-CoV-2 supprime l’immunité adaptative reste obscur. »
Les auteurs expliquent ensuite que le système de réparation de l’ADN et le système immunitaire ne sont pas seulement « les principaux systèmes sur lesquels les organismes supérieurs s’appuient pour se défendre contre diverses menaces et assurer l’homéostasie des tissus », mais que la science de pointe a montré que « ces deux systèmes sont interdépendants, en particulier pendant le développement et la maturation des lymphocytes. »
Les auteurs indiquent qu’une perte de fonction dans des protéines cruciales de réparation de l’ADN s’est avérée « inhiber la production de cellules B et T fonctionnelles, entraînant une immunodéficience ».
Ce point est crucial pour le sujet de la défense de la santé publique contre la pandémie car, « En revanche, l’infection virale induit généralement des dommages à l’ADN via différents mécanismes… Si les dommages à l’ADN ne peuvent pas être correctement réparés, ils contribueront à l’amplification de la pathologie induite par l’infection virale. »
« Par conséquent, nous avons cherché à savoir si les protéines du SRAS-CoV-2 détournent le système de réparation des dommages de l’ADN, affectant ainsi l’immunité adaptative in vitro. »
Des pointes de vaccin complet
Les auteurs précisent en préambule de leur section « Résultats » que « la réparation des dommages à l’ADN se produit principalement dans le noyau pour assurer la stabilité du génome », mais soulignent qu’avec le SRAS-CoV-2, ses protéines générées pendant l’infection sont synthétisées dans le cytosol (matrice liquide à l’intérieur d’une cellule).
Les deux chercheurs ont construit des « plasmides d’expression de protéines virales ainsi que des plasmides d’expression de pics et de nucléoprotéines », obtenant des résultats cohérents avec de multiples autres études qui ont découvert que « les protéines sont effectivement localisées dans le noyau, et que les nucléoprotéines sont principalement localisées dans le cytosol. »
Cependant, l’étude note discrètement : « De manière surprenante, nous avons trouvé l’abondance de la protéine spike dans le noyau. »
Les chercheurs commencent à relier ce point clé à la manière dont la réparation des lésions de l’ADN est inhibée : « Les protéines Spike étant essentielles à la médiation de l’entrée du virus dans les cellules hôtes et faisant l’objet de la plupart des stratégies de vaccination, nous avons étudié plus avant le rôle des protéines spike dans la réparation des lésions de l’ADN et la recombinaison V(D)J qui y est associée. »
« À l’état natif, les protéines Spike existent en tant que protéines inactives de pleine longueur », précisent les auteurs, qui notent que les protéases de la cellule hôte clivent la Spike en sous-unités au cours du processus de son entrée dans la cellule au moment de l’infection.
Ce point était important car plusieurs méthodes de test différentes utilisées dans l’étude ont révélé que « seule la protéine Spike pleine longueur inhibait fortement » deux types différents de mécanismes de réparation de l’ADN, ce qui a permis de conclure définitivement que « la protéine Spike affecte directement la réparation de l’ADN dans le noyau ».
Un autre ensemble de tests a déterminé simultanément que « la protéine Spike pleine longueur du SRAS-CoV-2 inhibe la réparation des dommages à l’ADN en entravant le recrutement des protéines de réparation de l’ADN. »
Cette découverte est importante pour le public car, comme le notent les auteurs, « de nombreux vaccins approuvés contre le SRAS-CoV-2, tels que les vaccins à ARNm et les vaccins à adénovirus-Covid-19, ont été développés sur la base de la protéine Spike pleine longueur. »
Les nouveaux vaccins de thérapie génique d’aujourd’hui sont sensiblement différents des vaccins classiques à virus inactivé. Alors que ces derniers utilisent une variante neutralisée de l’agent pathogène entier pour exposer le système immunitaire et susciter une réponse, les premiers n’utilisent aucun agent pathogène, mais s’appuient sur une instruction génétique d’ARN messager (Moderna, Pfizer-BioNTech) ou une instruction génétique d’ADN double brin délivrée dans le vecteur d’un adénovirus (AstraZeneca, Johnson & Johnson) pour forcer les cellules humaines à cultiver des anticorps, anti-protéine spike du SRAS-CoV-2 dans le but de provoquer une réponse du système immunitaire.
Les auteurs ont ensuite vérifié si la protéine Spike inhibait la recombinaison V(D)J. « Pour ce faire, nous avons conçu un système rapporteur de recombinaison V(D)J in vitro conformément à une étude précédente » et ont constaté que « par rapport au vecteur vide, la surexpression de la protéine Spike inhibait la recombinaison V(D)J médiée par RAG dans ce système rapporteur in vitro. »
« …Nos données fournissent des détails précieux sur l’implication des sous-unités de la protéine Spike dans la réparation des dommages de l’ADN, indiquant que les vaccins à base de Spike pleine longueur peuvent inhiber la recombinaison de V(D)J dans les cellules B. Ce qui est également cohérent avec une étude récente selon laquelle un vaccin à base de Spike pleine longueur induit des titres d’anticorps plus faibles par rapport au vaccin à base de RBD. »
Dans la section « Discussion » de l’article, les auteurs sont formels quant à l’impact du virus sur le système immunitaire : « Nos résultats fournissent la preuve que la protéine Spike détourne le mécanisme de réparation des dommages à l’ADN et le mécanisme immunitaire adaptatif in vitro. »
« Bien qu’aucune preuve n’ait été publiée que le SRAS-CoV-2 puisse infecter les thymocytes ou les cellules lymphoïdes de la moelle osseuse, notre test rapporteur V(D)J in vitro montre que la protéine Spike entrave intensément la recombinaison V(D)J. »
Pour finir, les chercheurs ont avancé une théorie expliquant pourquoi la Covid-19 frappe plus durement les personnes âgées : « Cela pourrait être dû au fait que les protéines Spike du SRAS-CoV-2 peuvent affaiblir le système de réparation de l’ADN des personnes âgées et, par conséquent, entraver la recombinaison V(D)J et l’immunité adaptative. »
Rédacteur Fetty Adler
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